Quello che siamo riflette ciò che accade dentro di noi? Secondo le teorie cellulari dell’invecchiamento – nelle quali rientra la teoria della senescenza cellulare – sì, almeno per quanto riguarda gli adattamenti fisiologici e patologici tipici dell’età avanzata. Queste teorie, infatti, sostengono che la vecchiaia sia in ultima istanza la somma dei risultati dovuti ai processi di invecchiamento che riguardano le singole cellule. In questa prospettiva, l’invecchiamento sarebbe ascrivibile soprattutto a quel processo che interessa tutte le cellule somatiche, chiamato – già il nome è eloquente – senescenza cellulare. 

Cerchiamo di spiegarci meglio: man mano che il tempo passa, il nostro organismo perde progressivamente la capacità di rigenerarsi, di rispondere a lesioni nocive o di riprendersi dalla fatica, oltre a sviluppare malattie croniche e degenerative che peggiorano lo stato di salute. In base alle teorie cellulari dell’invecchiamento, questo quadro macroscopico non sarebbe nient’altro che il riflesso di quello che succede a livello microscopico: più invecchiamo, più le nostre cellule fanno  fatica a riprodursi e a rimpiazzare le vecchie cellule (magari danneggiate) con le nuove. Con l’età il  processo di replicazione cellulare rallenta gradualmente, finché non si raggiunge la cosiddetta senescenza replicativa e si arresta del tutto. La senescenza replicativa fa parte del fenomeno biologico più ampio e complesso chiamato senescenza cellulare: si pensa che all’interno della cellula vi sia un qualche tipo di “orologio biologico”, in grado di misurare  il numero di divisioni cellulari e segnalarle di interrompere la replicazione in un momento predeterminato a livello genetico, con effetti sull’invecchiamento di tutto l’organismo.

Cosa è la senescenza cellulare

La storia della senescenza cellulare inizia con Leonard Hayflick, tra gli anni Sessanta e gli anni Settanta del secolo scorso: coltivando in vitro cellule umane, il biologo notò che, dopo un certo periodo di tempo (per essere più precisi, dopo un certo numero di divisioni cellulari), le cellule cessavano di replicarsi, anche se poste in coltura con nutrimento e spazio a sufficienza. Hayflick chiamò questo comportamento senescenza replicativa, ipotizzando che avesse un ruolo cruciale nei processi di invecchiamento dell’organismo, ma senza riuscire a dimostrarlo. Effettivamente per lungo tempo la senescenza replicativa è stata considerata solo un meccanismo irreversibile di arresto del ciclo cellulare (il processo con cui le cellule si replicano), che sopraggiunge in caso di danni al DNA per evitare l’innesco di processi patologici come i tumori. Recenti scoperte, invece, hanno confermato quanto ipotizzato in prima istanza da Hayflick, cioè che il ruolo della senescenza si estende anche a processi biologici complessi come lo sviluppo, la riparazione dei tessuti, l’invecchiamento e i disturbi legati all’età, e iniziando a considerare la senescenza replicativa come un tipo particolare di senescenza cellulare. 

La senescenza cellulare è un processo irreversibile in cui le cellule cessano di dividersi e subiscono alterazioni distintive, sia nel loro aspetto che nelle attività: le cellule senescenti, infatti, hanno caratteristiche molto precise che le rendono facilmente riconoscibili; inoltre producono molecole specifiche, contribuendo allo stato di invecchiamento di tutto l’organismo. La senescenza cellulare è dovuta a diversi fattori, tra cui principalmente, come già detto, la presenza di danni al DNA. In particolare, la senescenza replicativa è legata al cosiddetto “attrito telomerico”, un processo che porta all’instabilità cromosomica e promuove l’insorgenza di tumori. 

Alle loro estremità, infatti, i cromosomi possiedono delle regioni dette telomeri che non contengono informazioni genetiche, ma che hanno il solo scopo di proteggere i cromosomi stessi da una specie di usura dovuta alla replicazione: alla fine di ogni ciclo cellulare, i cromosomi si accorciano leggermente, e se all’estremità presentassero geni contenenti informazioni importanti queste si perderebbero dopo poche divisioni cellulari. I telomeri impediscono questo fenomeno,, almeno per un numero limitato di cicli di divisione. Man mano che le cellule si replicano, i telomeri si accorciano al punto da mettere in pericolo l’integrità dell’intero genoma, dando così il segnale alla cellula di entrare in senescenza, proteggendola dai danni al Dna e salvaguardando l’organismo dall’insorgenza di tumori. Non solo: gli scienziati hanno ipotizzato che la lunghezza dei telomeri regoli la durata di vita delle cellule e che quindi contribuisca all’invecchiamento. 

L’attrito dei telomeri è stato sempre considerato la principale causa di senescenza cellulare, ma recenti studi hanno dimostrato che non è la sola: sembra che in realtà siano piuttosto i danni estesi all’intero genoma a innescare il fenomeno della senescenza. Questa caratteristica collega la teoria della senescenza cellulare a un’altra delle teorie dell’invecchiamento, che presuppone anch’essa dei danni al Dna, la teoria dei radicali liberi. 

Senescenza e invecchiamento, un legame a doppio filo

Insomma, la senescenza cellulare è un fenomeno estremamente complesso, regolato da numerosi fattori e che presenta caratteristiche biologiche differenti in base al contesto e all’ambiente in cui si trovano le cellule. Nuove scoperte indicano che la senescenza consiste in una serie di condizioni cellulari progressive e diverse tra loro, acquisite dopo l’arresto della crescita iniziale, e non una situazione finale immodificabile. È proprio la natura eterogenea della senescenza cellulare a sollevare la questione se i suoi meccanismi diversi siano alla base dei diversi ruoli biologici a cui è associata, tra cui la protezione dalle patologie oncologiche e l’invecchiamento al tempo stesso. 

Per quanto riguarda l’invecchiamento, diversi studi hanno individuato un legame tra senescenza, invecchiamento e patologie legate all’età, come malattia di Alzheimer, osteoartrite, fibrosi polmonare e aterosclerosi. Questa associazione non è stata ancora chiarita del tutto, ma potrebbe coinvolgere  l’ambiente stesso creato dalle cellule senescenti: esse producono numerose sostanze ad attività pro-infiammatoria che attirano le cellule del sistema immunitario e che impediscono alle cellule senescenti di essere rimosse, accelerando i processi patologici e di invecchiamento dell’organismo. È per questo che le nuove frontiere della medicina indagano la senescenza cellulare in tutte le sue sfaccettature: una comprensione più profonda della progressione in più fasi della senescenza e delle funzioni delle cellule senescenti può portare a nuove strategie terapeutiche per le patologie legate all’età e prolungare la durata della vita in buona salute.

Foto: National Cancer Institute on Unsplash

Fonti:

Ferrara, Nicola & Corbi, Graziamaria & SCARPA, D. & Rengo, Giuseppe & Longobardi, Giancarlo & Mazzella, Francesca & Cacciatore, Francesco & Rengo, Franco & Terme, Telese. (2005). The aging theories. Giornale di Gerontologia. 53.

van Deursen JM. The role of senescent cells in ageing. Nature. 2014;509(7501):439-446. doi:10.1038/nature13193

Diggs, J. (n.d.). Cellular Theory of Aging. Encyclopedia of Aging and Public Health, 198–199. doi:10.1007/978-0-387-33754-8_81 

Sabrina Ghadaouia, Marc-Alexandre Olivier, Aurélie Martinez, Tibila Kientega, Jian Qin, Patrick Lambert-Lanteigne, Guillaume B Cardin, Chantal Autexier, Nicolas Malaquin, Francis Rodier. Homologous recombination-mediated irreversible genome damage underlies telomere-induced senescence. Nucleic Acids Research, 2021; DOI: 10.1093/nar/gkab965