Riferimento bibliografico
Van der Veere, P. J., Hoogland, J., Visser, L. N. C., Van Harten, A. C., Rhodius-Meester, H. F., Sikkes, S. A. M., Venkatraghavan, V., Barkhof, F., Teunissen, C. E., van de Giessen, E., Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI), Berkhof, J., & Van Der Flier, W. M. (2024). Predicting Cognitive Decline in Amyloid-Positive Patients With Mild Cognitive Impairment or Mild Dementia. Neurology, 103(3), e209605. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000209605ù
In sintesi
La malattia di Alzheimer è una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce diversi aspetti cognitivo-comportamentali, portando alla progressiva perdita di indipendenza della persona.
L’impatto epidemiologico è enorme e con un trend in crescita: si stima che circa 100 milioni di persone nel mondo siano affette da declino cognitivo lieve (MCI, mild cognitive impairment) e demenza legati a malattia di Alzheimer.
Il tasso di declino cognitivo è estremamente variabile ed è modulato da fattori genetici ed ambientali. Il tempo medio di progressione da MCI a demenza è di quattro anni circa, con un rischio di progressione annuo intorno al 10%.
La curva di declino cognitivo si sta però modificando anche per l’utilizzo di strategie comportamentali e terapeutiche che possono modificare il decorso della malattia, rallentandone il decorso fino al 30%.
Il contesto e il punto di partenza
I pazienti e i familiari sono sempre più interessati a conoscere la possibile progressione della malattia. In particolare, alcuni studi hanno dimostrato come il tasso di declino cognitivo sia la variabile più importante per pazienti e caregivers.
Diversi studi hanno cercato di analizzare queste traiettorie utilizzando diversi predittori biologici (biomarker liquorali, dati di risonanza magnetica, scale neuropsicologiche). Purtroppo, questi modelli sono limitati ad una certa sottoclasse di pazienti (ad esempio MCI) oppure sono difficilmente applicabili clinicamente.
È dunque un’urgenza per il clinico disporre di modelli validi, che possano aiutarlo a fornire una stima personalizzata del tasso di declino cognitivo individuale e della prognosi di malattia.
Le caratteristiche dello studio
Lo studio in oggetto ha un disegno longitudinale ed è stato effettuato su pazienti provenienti dalla “Amsterdam Dementia Cohort” che conta più di 7.000 pazienti seguiti presso il centro Alzheimer di Amsterdam (www.alzheimercentrum.nl). Sono stati inclusi pazienti con MCI o demenza lieve con positività per beta-amiloide (positività ai biomarcatori liquorali o alla PET amiloide) e con almeno due valutazioni longitudinali del MMSE, uno dei più comuni test di screening per la valutazione del quadro cognitivo.
Sono stati costruiti modelli lineari misti per predire l’andamento del MMSE nel tempo in risposta a diversi predittori (età, sesso, MMSE al baseline, numero di alleli APOE ε4, dosaggio dei marcatori liquorali, volumi encefalici e ippocampali alla risonanza magnetica cerebrale). Pur facendo parte dello stesso spettro di malattia, sono stati costruiti due modelli separati per MCI e demenza lieve.
Sono stati poi costruiti altri modelli introducendo un ipotetico trattamento che riducesse il declino cognitivo del 10, 30 e 50%.
I risultati ottenuti
Sono stati inclusi 961 pazienti (età media 65±7 anni, femmine 49%) di cui 310 con MCI (baseline MMSE 26 ± 2 / 30) e 651 con demenza lieve (MMSE 22 ± 4 / 30). In entrambi i modelli il declino cognitivo misurato con MMSE progrediva nel tempo. Per i pazienti con MCI i fattori che alteravano maggiormente la progressione sono risultati età, sesso e concentrazioni liquorali di Aβ1-42 e pTau (phosphorylated Tau); il MMSE stimato a 9 mesi è risultato tra 28 e 24.7 mentre a 5 anni tra 25.4 e 16.2.
Per i pazienti con demenza lieve i fattori che alteravano la traiettoria discendente del MMSE sono risultati le concentrazioni liquorali di Aβ1-42, APOE ε4 e il MMSE al momento della diagnosi; il MMSE stimato a 9 mesi è risultato essere tra 25.3 e 17.8 e a 5 anni tra 21.5 e 8.4.
Per il paziente con MCI e predittori mediani il MMSE stimato a 5 anni risulterebbe 21.0 (intervallo di confidenza 95%). Aggiungendo però al modello un ipotetico trattamento che diminuisca il declino cognitivo del 30%, il MMSE stimato a 5 anni risulterebbe 23.7.
I limiti dello studio
Questo studio ha alcuni limiti:
- i modelli costruiti hanno utilizzato come outcome cognitivo primario il MMSE, che mostra un importante variabilità interindividuale anche in una popolazione sana. Inoltre, la scala MMSE non è stata somministrata sempre allo stesso orario, ed è noto che i pazienti affetti da declino cognitivo performano meno più tardi nella giornata. Inoltre, il “Rey Auditory Verbal Learning Test”, utilizzato come outcome secondario, non ha mostrato una maggiore accuratezza predittiva.
- questi modelli sono stati pensati per l’utilizzo presso un centro di terzo livello, per cui rimane dubbia la loro applicabilità nella popolazione generale e nel contesto “real-life”;
- in questa coorte, i pazienti con demenza lieve selezionati avevano al baseline un punteggio maggiore nel MMSE e maggiori livelli di Aβ1-42 rispetto al paziente con demenza moderata, dato che potrebbe aver inficiato l’analisi;
- nello studio non sono fornite informazioni precise sui domini cognitivi compromessi nei pazienti con MCI, che avrebbero reso più accurate le predizioni.
Quali le novità e le prospettive
Questo studio fornisce modelli di predizione statistica semplici, testati su un’ampia popolazione “real-world” e facilmente applicabili dal clinico. Lo strumento di predizione online con tavole interattive disponibile su predictmmse.com è sicuramente un’importante novità, anche se attualmente il suo utilizzo in clinica non è ancora stato approvato né standardizzato.
Tuttavia, se usati a scopo di ricerca, già oggi questi strumenti possono fornire le basi per una discussione individualizzata sulla prognosi di malattia e sulla sua modificabilità attraverso i trattamenti disponibili.
Glossario
APOE ε4: Apoliproteina E, allele ε4
Aβ1-42: Amyloid beta 1-42
MCI: Mild Cognitive Impairment
MMSE: Mini Mental State Examination
RAVLT: Rey Auditory Verbal Learning Test
PET: Positron Emission Tomography
pTau: Phosphorylated tau protein.
MRI: Magnetic Resonance Imaging
A cura di Fabiola De Marchi e Nicolò Madonia
