Riferimento bibliografico
Cavallari C, Dellepiane S, Fonsato V, et al. Online Hemodiafiltration Inhibits Inflammation-Related Endothelial Dysfunction and Vascular Calcification of Uremic Patients Modulating miR-223 Expression in Plasma Extracellular Vesicles. J Immunol. 2019;202(8):2372-2383. doi:10.4049/jimmunol.1800747
In sintesi
Lo studio conferma il ruolo delle vescicole extracellulari (EVs) plasmatiche, e in particolare dei microRNA trasportati dalle EVs plasmatiche, nella disfunzione endoteliale e nella calcificazione vascolare dei pazienti in emodialisi. Il passaggio da bicarbonato dialisi (BHD) a emodiafiltrazione on-line (OL-HDF) non modifica la concentrazione di EVs plasmatiche ma diminuisce significativamente l’espressione di microRNA proaterogeni (miR-223). In-vitro, la ridotta espressione del miR-223 giustifica, almeno in parte, la diminuzione dell’effetto dannoso delle EVs nei pazienti in trattamento con OL-HDF rispetto alla BDH.
Il contesto e il punto di partenza
I pazienti in trattamento emodialitico hanno un’elevata mortalità, principalmente secondaria a un’accelerata malattia cardiovascolare. L’aumento di incidenza di eventi cardiovascolari risulta strettamente correlato allo stato di infiammazione cronica del paziente con insufficienza renale, con conseguente accelerazione dei fenomeni di invecchiamento (Inflammaging), tant’è che la malattia renale cronica è attualmente considerata un modello di invecchiamento precoce e fragilità: diversi studi hanno dimostrato che questi pazienti sono biologicamente “più vecchi” dei soggetti sani, con marcati effetti sulla senescenza vascolare, immunologica e cognitiva. Studi recenti suggeriscono un potenziale ruolo delle vescicole extracellulari (EVs) plasmatiche nella patogenesi dei disturbi infiammatori e dell’aterosclerosi e diverse attiviià biologiche possono essere collegate ai microRNA (miRNA) trasportati da tali vescicole. È stato dimostrato che le EVs presenti nel plasma dei pazienti con malattia renale cronica (MRC) esercitano proprietà proinfiammatorie e protrombotiche, modulando la funzione endoteliale. Inoltre, è stato dimostrato un miglioramento dei parametri infiammatori e degli outcome cardiovascolari nei pazienti con malattia renale cronica in fase terminale (ESRD) in trattamento con emodiafiltrazione on-line (OL-HDF). Questo effetto cardioprotettivo può essere attribuito a una maggiore clearance delle medie molecole coinvolte nell’infiammazione, nella disfunzione endoteliale e nella calcificazione vascolare, tipiche della MRC. Tuttavia, l’azione della dialisi sul rilascio di EVs plasmatiche e il ruolo dei miRNA trasportati dalle EVs plasmatiche nell’infiammazione e nel danno vascolare non sono del tutto noti.
Le caratteristiche dello studio
Questo studio ha valutato se gli effetti benefici dell’OL-HDF si associno a cambiamenti nel contenuto di RNA delle EVs plasmatiche nei pazienti con MRC. Sono stati considerati 30 pazienti in trattamento con bicarbonato dialisi (BHD) randomizzati in 2 bracci 1:1:
* 15 pazienti hanno continuato il trattamento in BHD;
* 15 pazienti hanno interrotto BHD e avviato OL-HDF.
Durante il follow-up di 9 mesi sono state valutate le EVs plasmatiche dei pazienti in termini di concentrazione, dimensioni e contenuto di miRNA. Successivamente, due linee cellulari differenti sono state incubate con le EVs e sono stati valutati gli effetti biologici su infiammazione, angiogenesi e apoptosi nelle cellule endoteliali e sulla mineralizzazione osteoblastica delle cellule muscolari lisce vascolari.
I risultati ottenuti
Lo studio ha dimostrato che il trattamento con OL-HDF riduce diversi marker di infiammazione come proteina C-reattiva, IL-6 e NGAL.
Tutti i pazienti in trattamento emodialitico presentavano una concentrazione maggiore di EVs di origine endoteliale rispetto a soggetti sani, senza differenze significative tra BHD e OL-HDF, a testimonianza della presenza di danno del microcircolo.
Tuttavia, le EVs dei pazienti in trattamento con BHD presentavano una maggiore espressione di un miRNA proaterogeno (miR-223) rispetto sia ai soggetti sani sia ai pazienti in OL-HDF.
Nei test in-vitro, le EVs dei pazienti in emodialisi rispetto a quelle dei soggetti sani, inducevano una minore angiogenesi, una maggiore percentuale di apoptosi nelle cellule endoteliali e una maggiore calcificazione delle cellule muscolari lisce vascolari, ma tutti questi effetti dannosi risultavano ridotti nei pazienti in OL-HDF rispetto a quelli in BHD.
Il passaggio da BHD a OL-HDF riduceva significativamente l’infiammazione sistemica e l’espressione del miR-223, migliorando così l’angiogenesi e riducendo la calcificazione.
Limiti dello studio
I principali limiti dello studio sono:
1. la numerosità ridotta del campione;
2. l’assenza di esperimenti condotti in-vivo, con risultati solo in-vitro.
Quale la novità
Le EVs plasmatiche dei pazienti con malattia renale cronica in trattamento emodialitico esprimono proteine di superficie e trasportano miRNA coinvolti nella disfunzione endoteliale e nella calcificazione vascolare. Il trattamento OL-HDF, rispetto a BHD, sembra ridurre l’espressione di miRNA proaterogeni (miR-223) da parte delle EVs plasmatiche e gli effetti dannosi di queste ultime nei pazienti in emodialisi.
Quali le prospettive
Questi risultati possono contribuire a spiegare gli effetti biologici di differenti modalità dialitiche nella modulazione di miRNA trasportati dalle EVs plasmatiche potenzialmente coinvolti in infiammazione, disfunzione endoteliale, aterosclerosi e calcificazione vascolare. È in corso uno studio translazionale (esperimenti in-vitro, in-vivo e marker clinici) al fine di approfondire il potenziale ruolo patogenetico delle EVs plasmatiche e di identificare nuove armi terapeutiche per rallentare la progressione della malattia renale cronica
A cura di: Guido Merlotti e Vincenzo Cantaluppi