Identificati nuovi marcatori biologici di invecchiamento: siamo tutti uguali?

Riferimento bibliografico

Sara Ahadi, Wenyu Zhou, Sophia Miryam Schüssler-Fiorenza Rose, M. Reza Sailani, Kèvin Contrepois, Monika Avina, Melanie Ashland, Anne Brunet and Michael Snyder. Personal aging markers and ageotypes revealed by deep longitudinal profiling, Nature Medicine, Vol 26, January 2020 | 83–90. 

In sintesi

Questo studio esplora il comportamento dei marcatori biologici di invecchiamento, in individui sani tra i 29 e 75 anni, ottenuti attraverso una profilazione multi-omica (analisi integrale che mette insieme i risultati di diverse tecniche in grado di ottenere un elevatissimo numero di dati su un sistema biologico). La ricerca ha considerato, per ciascun individuo, l’analisi dei trascritti genici, delle proteine, delle piccole molecole che fanno parte dei processi metabolici e delle citochine, oltre ai risultati di diversi test microbiologici e analisi cliniche di routine: tutti questi dati sono stati correlati con l’età delle persone partecipanti allo studio e al loro quadro clinico. Queste analisi hanno permesso di identificare nuovi marcatori biochimici e pathway molecolari correlati con l’invecchiamento: i risultati dello studio, infatti, evidenziano come queste tecniche possano fornire una valutazione molecolare dello stato di invecchiamento di ciascun soggetto, che riflette la sua unicità biologica, il suo stile di vita e la sua storia clinica e che può essere usata per monitorare e contrastare il processo di invecchiamento stesso. Infatti lo studio suggerisce che, attraverso uno stile di vita sano, il processo di invecchiamento può essere guidato e rallentato a qualsiasi età.

Contesto

L’invecchiamento è un processo universale di cambiamenti fisiologici e biochimici che sono fortemente associati alla suscettibilità alle malattie. Nonostante sia stato ampiamente studiato su organismi modello, al momento non c’è una visione completa dei cambiamenti molecolari che si verificano durante l’invecchiamento negli esseri umani. Un altro aspetto ancora inesplorato riguarda l’eterogeneità del processo di invecchiamento a livello individuale e su brevi periodi temporali: recenti studi hanno mostrato alcune differenze nei telomeri e nella metilazione del DNA associate all’età (le cosiddette modificazioni epigenetiche) che hanno portato alla scoperta di un “orologio molecolare” collegato all’età cronologica e biologica, di cui una delle principali cause di accelerazione sono le malattie.

Oltre ai marcatori epigenetici, esistono numerose molecole la cui quantità cambia con l’età (i cosiddetti marcatori clinici), come ad esempio i livelli di colesterolo e di emoglobina glicosilata (HbA1c), che sono associati a disordini metabolici e diabete di tipo 2. Tuttavia, ad oggi, non è mai stato eseguito un monitoraggio approfondito dei loro profili molecolari e, quindi, non è possibile comprendere in modo esaustivo i cambiamenti biologici che caratterizzano ciascun individuo durante il processo di invecchiamento. Anche per quanto riguarda gli individui con diabete di tipo 2 e insulino-resistenza, non sono ancora note le alterazioni biologiche che si verificano durante l’invecchiamento e gli interventi terapeutici.

Comprendere quindi i modelli di invecchiamento sano, ma anche come l’insulino-resistenza sia associata all’età e alle alterazioni biochimiche degli individui diabetici, è molto importante al fine di poter intervenire sullo stile di vita e sviluppare interventi terapeutici in maniera adeguata.

Le caratteristiche dello studio

Sono stati coinvolti 109 individui sani, di età compresa tra i 29 e i 75 anni, monitorati per 4 anni. Lo studio si basa sull’osservazione di come numerose molecole dell’organismo (in particolare proteine, trascritti genici e quelle relative alle analisi cliniche di routine) variano in base all’età: in questo modo, infatti, stratificando i soggetti in base all’età e longitudinalmente, sono stati studiati i marcatori di invecchiamento già noti e ne sono stati identificati nuovi. Quest’ultima analisi è stata eseguita soprattutto in quei soggetti in cui si apprezzavano cambiamenti rapidi dei livelli di insulina nell’arco di 2 o 3 anni. La comprensione dei modelli di invecchiamento tra i soggetti che hanno preso parte allo studio è stata eseguita attraverso: 

• l’identificazione di marcatori biologici trasversalmente associati all’età;
•  l’identificazione delle differenze di “invecchiamento molecolare”, con particolare interesse per i soggetti con predisposizione al diabete;
•  l’identificazione di pathway collegati agli stili di vita, che sono cambiati nell’arco dello studio e specifici per ciascun individuo. 

Analisi dei risultati

Dalla correlazione dei marcatori legati all’invecchiamento con il quadro clinico, lo stile di vita e le abitudini alimentari indipendentemente dall’età anagrafica, emergono modelli e ritmi biologici diversificati da soggetto a soggetto: questi sono dovuti a un insieme di fattori genetici e ambientali a loro volta altamente eterogenei tra loro.

La diversità di questi fattori si riflette soprattutto sulle difese immunitarie e sulla risposta infiammatoria, i principali meccanismi che mutano col passare degli anni. Inoltre, il processo di invecchiamento può accelerare con la predisposizione all’insulino-resistenza, che costituisce un fattore precoce dell’invecchiamento. 

Un freno a questo processo, invece, indipendente dai fattori genetici, è stato osservato in tutti quegli individui che nel loro percorso hanno perso peso o hanno migliorato il loro stile di vita seguendo una dieta equilibrata o praticando attività fisica. In tutti questi soggetti, infatti, è stato riscontrato un netto miglioramento sull’invecchiamento, indipendentemente dall’età. I risultati suggeriscono anche che soggetti con insulino-resistenza potrebbero sviluppare processi infiammatori molto più rapidamente rispetto ai soggetti senza questa condizione. 

Prospettive future

Grazie all’ausilio di tecnologie avanzate, gli autori dello studio hanno individuato per la prima volta nuove proteine, molecole e pathway responsabili dell’invecchiamento precoce. Lo studio ha inoltre posto un’attenta valutazione a molteplici fattori chiave dell’invecchiamento, considerati in diversi soggetti nella loro unicità. I risultati di questo lavoro gettano le basi per futuri interventi mirati al miglioramento del percorso di invecchiamento, ma forniscono anche buone notizie e consigli preziosi: il processo di invecchiamento, se indipendente da fattori genetici e di predisposizione a determinate patologie, può essere guidato e rallentato attraverso uno stile di vita sano a qualsiasi età.

A cura di Marcello Manfredi

Fonti

1. Field, A. E. et al. DNA methylation clocks in aging: categories, causes, and consequences. Mol. Cell 71, 882–895 (2018).
2. Horvath, S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol. 14, R115 (2013).
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4. Pani, L. N. et al. Effect of aging on A1C levels in individuals without diabetes: evidence from the Framingham Offspring Study and the National Health and Nutrition Examination Survey 2001–2004. Diabetes Care 31, 1991–1996 (2008).
5. Bonomini, F., Rodella, L. F. & Rezzani, R. Metabolic syndrome, aging and involvement of oxidative stress. Aging Dis. 6, 109–120 (2015).

Foto in evidenza: Drew Hays su Unsplash