Riferimento bibliografico
Ji H, et al. Sex Differences in Myocardial and Vascular Aging. Circ Res. 2022 Feb 18;130(4):566-577. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319902.
In sintesi
Le differenze di genere nel fenotipo cardiovascolare, cioè nell’insieme delle caratteristiche anatomiche e funzionali maschile e femminile, sono da tempo dimostrate da studi scientifici che hanno esaminato le differenze nell’incidenza e negli esiti a lungo termine in una varietà di malattie cardiovascolari, come infarto miocardico, insufficienza cardiaca, ictus ischemico e malattia vascolare periferica
Oggi, infatti, esiste un’ampia e convincente mole di dati che indicano che il sesso biologico è direttamente e significativamente correlato alle differenze nelle caratteristiche cardiovascolari. Dalle prove emergenti stiamo ora iniziando a capire che queste differenze probabilmente derivano da “punti di partenza” morfofunzionali intrinsecamente distinti che precedono i cambiamenti legati all’età, combinati con differenze maschili-femminili nella risposta a vari fattori di rischio.
Il contesto e il punto di partenza
L’invecchiamento del miocardio comprende molteplici cambiamenti che si verificano nel corso della vita umana. La longevità cellulare, in generale, tende a mostrare differenze sessuali intrinseche tra i maschi rispetto alle femmine:i primi hanno telomeri costantemente più corti, una funzione mitocondriale meno robusta e una maggiore probabilità di mutazioni somatiche deleterie. Di conseguenza, si osservano anche differenze relative specifiche delle caratteristiche di invecchiamento dei miociti. Rispetto al fenotipo femminile, i miociti maschili subiscono sia una maggiore perdita cellulare sia un’ipertrofia reattiva a causa dell’aumento della necrosi e dell’apoptosi.
Alcune di queste differenze sessuali a vantaggio della femmina potrebbero essere mediate nella prima parte della vita e nella mezza età dagli estrogeni e dai loro derivati, che hanno dimostrato di poter attenuare il danno da ischemia e riperfusione.
Le caratteristiche dello studio
Questo studio mira a evidenziare studi clinicamente rilevanti in diverse popolazioni femminili e maschili che possono migliorare gli approcci per migliorare la diagnosi, la gestione e la prognosi dei rischi cardiovascolari nella popolazione che invecchia, in generale.
I risultati ottenuti
Gli effetti diretti della perdita relativa di estrogeni in età avanzata sono incerti. Tuttavia, nei modelli murini, la composizione della matrice extracellulare cambia nettamente tra i cuori femminili giovani e anziani rispetto ai cuori maschili; in termini di composizione del collagene gli estrogeni riducono l’attivazione dei fibroblasti cardiaci in parte sottoregolando la produzione di collagene e metalloproteasi della matrice e modificando la risposta fibroticaall’infiammazione, regolata dal micro-RNA; inoltre, mitigano il danno delle specie reattive dell’ossigeno, modulando l’attività mitocondriale.
Esiste una chiara evidenza che le femmine e i maschi mostrano differenze nella morfologia cardiaca fin dall’inizio della vita. Di conseguenza, i valori normali per le dimensioni delle camere cardiache sono stati a lungo riportati da specialisti di imaging cardiaco e radiologia nella definizione dei limiti di riferimento specifici per sesso. A loro volta, anche i modelli di rimodellamento cardiaco correlato all’età differiscono in base al sesso. Se confrontate agli uomini, le donne adulte di mezza età o anziane che appaiono sane presentano dimensioni del ventricolo sinistro più piccole e volumi sistolici inferiori, anche tenendo conto delle dimensioni corporee.
I cambiamenti sesso-specifici nell’invecchiamento del miocardio spiegano almeno in parte le differenze sessuali frequentemente osservate nei fenotipi di insufficienza cardiaca. Le donne anziane hanno maggiori probabilità rispetto agli uomini di qualsiasi età di sviluppare insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata. Dati coerenti provenienti da studi osservazionali e studi clinici hanno dimostrato che i fenotipi di invecchiamento cardiaco più comuni tra le donne includono un rimodellamento concentrico più pronunciato e una maggiore disfunzione diastolica, che possono predisporre le donne anziane alla insufficienza cardiaca rispetto agli uomini. È stato anche ipotizzato che il carico a lungo termine dei fattori di rischio cardiometabolico contribuisca al progressivo rimodellamento miocardico, che alla fine porta a una disfunzione cardiaca. Le donne sembrano più colpite dal cosiddetto tipo cardiometabolico di insufficienza cardiaca preclinica o clinica, che tende a manifestarsi con l’avanzare dell’età in contesti di ipertensione, obesità, diabete mellito di tipo 2 o sindrome metabolica. In particolare, le donne hanno anche meno probabilità di mostrare un benefico rimodellamento e un’inversione dell’ipertrofia del ventricolo sinistro dopo il trattamento dell’ipertensione rispetto agli uomini.
Il processo di invecchiamento vascolare si manifesta parallelamente alle modalità di invecchiamento del miocardio e deriva anche dalle differenze sessuali nei fattori genetici. All’inizio, è stato riscontrato che la vascolarizzazione nelle femmine rispetto ai maschi mostra maggiore espressione del recettore dei mineralcorticoidi e minore sensibilità del riflesso barocettivo.
Secondo molti studi sulla vascolarizzazione della vita medio-tardiva, il declino degli estrogeni è associato a una disfunzione endoteliale. Questi cambiamenti legati all’età, combinati con le differenze di genere basate sul diametro dei vasi, anche tenendo conto delle dimensioni corporee, sembrano promuovere una maggiore sensibilità vascolare all’esposizione al rischio di malattie cardiovascolari e un’aterosclerosi accelerata nelle donne anziane rispetto agli uomini della stessa età. Inoltre sembra esserci anche una maggiore sensibilità al sale nel sesso femminile.
Per quanto riguarda la malattia coronarica, le donne sono più vulnerabili alla disfunzione endoteliale e al rimodellamento microvascolare e queste differenze sembrano iniziare in età più giovane nelle femmine rispetto ai maschi. Le placche coronariche nelle donne tendono a dimostrare una maggiore stabilità rispetto a quelle negli uomini, con una minore quantità di lipidi, meno cristalli di colesterolo e meno calcificazione delle lesioni. Queste placche, tuttavia, hanno anche maggiori probabilità di mostrare erosione, che può generare eventi trombotici. Di conseguenza, gli eventi coronarici nelle donne passano dall’essere più basati sull’erosione in giovane età a più legati alla rottura in età avanzata.
Similmente ai risultati per il sistema vascolare coronarico, si osservano anche differenze sessuali vascolari sistemiche. Pur mantenendo la gittata cardiaca e la perfusione tissutale a livelli simili a quelli dei maschi, le femmine tendono a manifestare frequenze cardiache a riposo più elevate e un aumento del carico pulsatile, in particolare con l’invecchiamento. Queste differenze vascolari si riflettono clinicamente nei valori di prevalenza dell’ipertensione nel corso della vita: prima dei 45 anni, l’ipertensione è più diffusa tra gli uomini; dopo i 65 anni l’ipertensione è più diffusa tra le donne.
In particolare, ulteriori approcci per chiarire il rischio cardiovascolare correlato agli ormoni possono comportare l’esame degli effetti relativi degli ormoni che determinano il sesso nella terapia ormonale che afferma il genere nelle popolazioni transgender. I primi dati suggeriscono che le donne transgender sperimentano un aumento della malattia tromboembolica, mentre i maschi transgender sviluppano profili lipidici che riflettono il loro genere piuttosto che il sesso natale, potenzialmente senza rischio cardiovascolare avverso.
Limiti dello studio
La medicina di genere è un campo di studio ancora relativamente recente. Per questo motivo esiste ancora una importante assenza di dati disponibili sul corpo, sulle abitudini e sui bisogni delle donne. Negli ultimi due decenni sono stati compiuti enormi progressi nello svelare e chiarire la variazione di genere basata sull’età nei fenotipi e nei risultati cardiovascolari. Le prove fino ad oggi indicano che le differenze tra uomini e donne nello sviluppo e nella progressione delle malattie cardiovascolari derivano da una combinazione di fattori intrinseci, stocastici e ambientali che influenzano le traiettorie di invecchiamento miocardico e vascolare. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi prima di arrivare a tracciare un quadro completo del differente modo di invecchiare nei due sessi.
Novità e prospettive
Negli ultimi due decenni sono stati compiuti enormi progressi nello svelare e chiarire la variazione sessuale basata sull’età nei fenotipi e nei risultati cardiovascolari. Le prove raccolte fino ad oggi indicano che le differenze tra uomini e donne nello sviluppo e nella progressione delle malattie cardiovascolari derivano da una combinazione di fattori intrinseci, stocastici e ambientali, che influenzano il processo di invecchiamento miocardico e vascolare. In particolare, le differenze biologiche intrinseche di genere si manifestano come dimorfismo relativo misurabile nella struttura e nella funzione cardiaca e vascolare, e questo dimorfismo pone le basi per le traiettorie divergenti tra i sessi frequentemente osservate di risposta alle esposizioni al rischio cardiovascolare nel corso della vita. L’insieme dei dati suggerisce che le differenze sessuali nel rischio cardiovascolare dovrebbero essere prese in considerazione in tutti gli studi clinici e in modo da tenere conto anche delle diverse risposte ai fattori di rischio nelle donne.
A cura di Claudio Molinari
