L'oncoproteina E7 del papillomavirus umano sovverte l'immunità innata dell'ospite
La sovversione dell’immunità innata da parte degli oncovirus, come il papillomavirus umano (HPV), favorisce la carcinogenesi perché il meccanismo (o i meccanismi) di evasione immunitaria virale può anche ostacolare l’immunosorveglianza del cancro. In precedenza abbiamo dimostrato che gli HPV ad alto rischio (hr) innescano il silenziamento epigenetico simultaneo di più effettori dell’immunità innata per promuovere la persistenza virale. Qui dimostriamo che l’oncoproteina HPV E7 up-regola la metiltransferasi H3K9-specifica, la cui azione spegne la risposta immunitaria innata ospite. In particolare, dimostriamo che SUV39H1 contribuisce alla repressione della cromatina nelle regioni promotrici dei sensori di acido nucleico virale RIG-I e cGAS e della molecola adattatore STING nelle cellule trasformate da HPV. L’inibizione di SUV39H1 porta all’attivazione trascrizionale di questi geni, specialmente di RIG-I, seguita da un aumento della produzione di interferone beta (IFN-β) e IFN-λ1 dopo la trasfezione con poli(dA-dT) o con l’agonista RIG-I M8. Complessivamente, i nostri risultati forniscono nuove prove che l’oncoproteina E7 gioca un ruolo centrale nello smorzamento dell’immunità innata dell’ospite e sollevano la possibilità che il targeting dell’effettore a valle SUV39H1 o il percorso RIG-I è una strategia praticabile per trattare la malattia virale e neoplastica. Gli HPV ad alto rischio sono importanti cancerogeni umani virali responsabili fovirusesr circa il 5% di tutti i tumori umani. La crescita delle cellule trasformate da HPV dipende dalla capacità delle oncoproteine virali di manipolare una varietà di circuiti cellulari, compresi quelli coinvolti nell’immunità innata. Qui dimostriamo che una di queste strategie si basa sull’attivazione trascrizionale mediata da E7 del repressore della cromatina SUV39H1, che poi promuove il silenziamento epigenetico dei geni RIG-I, cGAS e STING, spegnendo così la secrezione di interferone nelle cellule trasformate da HPV. L’inibizione farmacologica o genetica di SUV39H1 ha ripristinato la risposta innata nelle cellule HPV-trasformate, soprattutto attraverso l’attivazione della segnalazione RIG-I. Mostriamo anche che la produzione di IFN su trasfezione di poli (dA-dT) o l’agonista RIG-I M8 avviene prevalentemente attraverso la segnalazione RIG-I. Complessivamente, la natura reversibile delle modifiche associate all’upregulation di SUV39H1 mediata da E7 fornisce un razionale per la progettazione di nuove terapie anticancro e antivirali che hanno come obiettivo queste molecole.
Riferimento:
Lo Cigno I, Calati F, Borgogna C, Zevini A, Albertini S, Martuscelli L, De Andrea M, Hiscott J, Landolfo S, Gariglio M. Human Papillomavirus E7 Oncoprotein Subverts Host Innate Immunity via SUV39H1-Mediated Epigenetic Silencing of Immune Sensor Genes. J Virol 2020; 94(4): e01812-19
