L’infiammazione mediata dal recettore Toll-like 4 innescata dalla proteina IFI16 extracellulare è potenziata dal legame con il lipopolisaccaride
I modelli molecolari associati al danno (DAMP, Damage-associated molecular pattern) sono molecole endogene che attivano il sistema immunitario dopo il rilascio dalle cellule danneggiate. Qui dimostriamo che la proteina IFI16, una volta rilasciata liberamente nel milieu extracellulare dei tessuti cronicamente infiammati, può funzionare come un DAMP sia da sola che legandosi al lipopolisaccaride (LPS). In particolare, utilizzando esperimenti di pull-down e di saturazione del legame, dimostriamo che IFI16 si lega con alta affinità alla parte A lipidica di LPS. L’attività DAMP di IFI16 è potenziata dal legame a concentrazioni subtossiche di forti varianti LPS attivanti TLR4, come giudicato da TLR4-MD2/TIRAP/MyD88-dipendente IL-6, IL-8 e l’attivazione trascrizionale TNF-α e rilascio in monociti stimolati e cellule renali. Coerentemente, utilizzando approcci di co-immunoprecipitazione (co-IP) e la risonanza plasmonica di superficie (SPR), dimostriamo che IFI16 è un lignado TLR4 specifico e che i complessi IFI16/LPS manifestano un ricambio di stimolazione più veloce su TLR4 di LPS da solo. Nel complesso, i nostri risultati indicano un nuovo pato-meccanismo di infiammazione che coinvolge la formazione di complessi multipli tra IFI16 extracellulare e dosi subtossiche di varianti di LPS, che poi segnalano attraverso TLR4.
Riferimento:
Iannucci A, Caneparo V , Raviola S, Debernardi I, Colangelo D, Miggiano R , Griffante G , Landolfo S , Gariglio M, De Andrea M. Toll-like receptor 4-mediated inflammation triggered by extracellular IFI16 is enhanced by lipopolysaccharide binding. PLoS Pathog 2020; 16(9): e1008811
