Immunità nella sclerosi laterale amiotrofica: confini sfocati tra infiammazione eccessiva e risposte immunitarie inefficienti
Nonostante l’ampia eterogeneità genetica, ambientale e clinica nella sclerosi laterale amiotrofica, una malattia neurodegenerativa rapidamente fatale che colpisce i motoneuroni, la neuroinfiammazione è un tratto comune. La neuroinfiammazione è caratterizzata dall’attivazione gliale locale, dall’infiltrazione delle cellule T e dall’attivazione del sistema immunitario sistemico.
Il sistema immunitario ha un ruolo di primo piano nella patogenesi di varie malattie croniche, ed è per questo che alcune di esse, compresi alcuni tipi di cancro, sono trattate con successo attraverso approcci immunoterapici. Tuttavia, diverse terapie antinfiammatorie o immunosoppressive nella sclerosi laterale amiotrofica non hanno funzionato. Ciò ha indotto una maggiore attenzione sui processi immuno-mediati alla base della sclerosi laterale amiotrofica. Forse il più grande enigma è che la patogenesi della sclerosi laterale amiotrofica mostra caratteristiche di tre disfunzioni immunitarie altrimenti distinte: infiammazione eccessiva, autoimmunità e risposte immunitarie inefficienti. Studi epidemiologici e di associazione genome-wide mostrano solo una minima sovrapposizione tra la sclerosi laterale amiotrofica e le malattie autoimmuni, quindi un’infiammazione eccessiva è solitamente considerata secondaria all’aggregazione proteica, al danno mitocondriale o ad altri stress. Al contrario, diverse mutazioni legate alla sclerosi laterale amiotrofica recentemente caratterizzate, comprese quelle in TBK1, OPTN, CYLD e C9orf72, potrebbero portare a risposte immunitarie inefficienti e/o accumulo di danni, suggerendo che anche un’immunodeficienza innata può essere un fattore scatenante o che può modificare la malattia. In tali casi, l’immunosoppressione non selettiva limiterebbe ulteriormente le risposte immunitarie neuroprotettive. Lo studio individua diversi livelli di neuroprotezione immuno-mediata e neurotossicità nella sclerosi laterale amiotrofica. Particolare attenzione viene posta sulle mutazioni dei singoli pazienti che influenzano direttamente o indirettamente il sistema immunitario e sui meccanismi attraverso i quali queste mutazioni influenzano la progressione della malattia. Il tema dell’immunità nella sclerosi laterale amiotrofica è rilevante, perché è uno dei pochi denominatori comuni e potenzialmente modificabili in questa malattia eterogenea.
È importante sottolineare che recentemente la progressione della sclerosi laterale amiotrofica è risultata strettamente collegata ai profili delle cellule T e dei monociti del paziente, nonché ai polimorfismi nei recettori delle citochine e delle chemochine. Per questo motivo, una precisa stratificazione del paziente basata sull’immunofenotipizzazione sarà cruciale per ottenere in futuro terapie efficienti.
Riferimento:
Louis-Charles Béland, Andrea Markovinovic, Hrvoje Jakovac, Fabiola De Marchi, Ervina Bilic, Letizia Mazzini, Jasna Kriz, Ivana Munitic, Immunity in amyotrophic lateral sclerosis: blurred lines between excessive inflammation and inefficient immune responses, Brain Communications, Volume 2, Issue 2, 2020, fcaa124, https://doi.org/10.1093/braincomms/fcaa124
