Effetti opposti di 25-idrossi- e 1α,25-diidrossi-vitamina D 3 sull'atrofia indotta da citochine pro-cachetiche e dal mezzo condizionato per il cancro in miotubi C2C12
Scopo
La perdita di muscoli scheletrici è una delle caratteristiche principali della cachessia da cancro. La carenza di vitamina D (VD) è associata alla compromissione della massa muscolare e delle prestazioni ed è altamente prevalente nei pazienti cachettici; pertanto, l’integrazione di VD è stata proposta per contrastare la perdita muscolare associata alla cachessia da cancro. Tuttavia, sia nei pazienti oncologici cachettici che negli animali portatori di tumore, l’integrazione di VD ha portato a risultati deludenti, sollecitando la necessità di una migliore comprensione dell’attività VD sul muscolo scheletrico.
Metodi
Il deperimento muscolare associato al cancro è stato riprodotto in vitro trattando i miotubi C2C12 con il mezzo condizionato delle cellule tumorali, una combinazione di TNF-α e IFNγ o IL-6 citochine pro-cachesi. Sono stati esplorati gli effetti biologici e i meccanismi d’azione della 1,25-diidrossi VD (1,25 VD) e del suo precursore 25-idrossi VD (25 VD) sui miotubi.
Risultati
Abbiamo dimostrato che solo 25 VD era in grado di proteggere dall’atrofia attivando la segnalazione Akt, inducendo la sintesi proteica e stimolando il flusso autofagico, mentre 1,25 VD aveva un’attività atrofica di per sé, aumentando i livelli di FoxO3, inducendo l’espressione degli atrogeni e bloccando il flusso autofagico. Inoltre, abbiamo dimostrato che le attività contrastanti di questi metaboliti VD sui miotubi C2C12 dipendono da un’induzione differenziale della VD-24-idrossilasi e dalla trasformazione dei metaboliti VD in prodotti pro-atrofici 24-idrossilati, poiché il silenziamento della VD-24-idrossilasi ha ridotto l’attività atrofica della 1,25 VD.
Conclusioni
Complessivamente questi dati potrebbero spiegare la mancanza di efficacia del trattamento VD in vivo per la protezione della massa muscolare nel cancro.
Riferimento:
Sustova H, De Feudis M, Reano S, Alves Teixeira M, Valle I, Zaggia I, Agosti E, Prodam F, Filigheddu N. Opposing effects of 25-hydroxy- and 1α,25-dihydroxy-vitamin D 3 on pro-cachectic cytokine-and cancer conditioned medium-induced atrophy in C2C12 myotubes. Acta Physiol (Oxf) 2019; 226(3): e13269.
