Traslaging

Traslaging è la linea di ricerca di base e traslazionale sull’invecchiamento. Gli obiettivi scientifici di questo impegno sono:
potenziare la ricerca traslazionale sull’invecchiamento per identificare biomarcatori dell’invecchiamento (predittivi, diagnostici e terapeutici)
promuovere la ricerca di base sulla fisiopatologia dell’invecchiamento.

Traslaging si fonda su due progetti principali:

• Studio di Coorte Novara Cohort Study / NCS
• BIOMAGE

Novara Cohort Study / NCS

E’ uno studio di coorte longitudinale che mira a contribuire all’identificazione dei determinanti biologici, biografici e ambientali associati alle diverse traiettorie di invecchiamento della popolazione, ai fattori di rischio legati all’invecchiamento non sano e alla ricerca di soluzioni che promuovano la qualità della vita e la longevità. Lo studio, unico nel suo genere a livello nazionale, è condotto in collaborazione con ASL Novara, Azienda Ospedaliera Maggiore della Carità di Novara, Ordine dei Medici di Novara e il Centro Servizi per il Territorio
Obiettivi scientifici:
– Raccolta longitudinale di materiale biologico e informazioni associate biobancati presso UPO Biobank.
– Studio dei fattori determinanti e dei meccanismi biologici, sociali e comportamentali dell’invecchiamento sano e accelerato con un approccio life course.
– Monitoraggio nel tempo dello stato di salute della popolazione di Novara e identificazione di potenziali interventi per promuovere, sul territorio, un invecchiamento sano.
Obiettivi sociali:
– Promozione della salute e sensibilizzazione alla partecipazione attiva alla ricerca scientifica attraverso l’organizzazione di eventi e dibattiti.
– Diffusione di pratiche per promuovere un invecchiamento sano.
Responsabili: Daniela Capello, Fabrizio Faggiano

BIOMAGE

Il progetto BIOMAGE mira all’identificazione dei determinanti dell’invecchiamento attraverso l’analisi integrata dei dati ottenuti dal NCS e dagli altri studi di coorte di popolazione e sulle malattie croniche (neoplastiche, neurodegenerative, cardiometaboliche) come modelli di invecchiamento accelerato, così come da modelli di invecchiamento in vitro. Il focus è sulla “druggability” dei biomarcatori identificati e sulla comprensione dei meccanismi molecolari coinvolti.
Biomage si articola nelle seguenti linee di ricerca:

REALIZZAZIONE E CARATTERIZZAZIONE DI UN NUOVO MODELLO IN VITRO DI SARCOPENIA
Attualmente, esistono diversi modelli animali di sarcopenia che consistono prevalentemente in topi invecchiati per più di 18 mesi o animali geneticamente modificati e che, oltre ad essere dispendiosi, richiedono spesso tempi sperimentali molto lunghi. Non esistono invece modelli in vitro di sarcopenia in grado di riprodurre un fenomeno così complesso. A partire da un modello in vivo di invecchiamento accelerato, abbiamo ideato un nuovo metodo per riprodurre la sarcopenia in vitro. Obiettivi sperimentali: – Abbiamo basato la prima parte dello studio sul sistema murino di mioblasti C2C12 differenziati in miotubi. Stiamo al momento valutando la riproducibilità in vitro del maggior numero possibile di caratteristiche di sarcopenia presenti in vivo
– Valideremo il modello come mezzo per lo screening di composti con attività anti-sarcopenica nota. Contiamo di estendere il modello e validare i risultati su cellule umane primarie o derivate da iPSC.
-Inizieremo ad usare il modello per l’identificazione di nuovi composti con potenzialità terapeutiche.
Responsabile: Nicoletta Filigheddu

ANALISI DEI MECCANISMI CELLULARI E MOLECOLARI DELLA SENESCENZA DEL TESSUTO ADIPOSO VISCERALE E IL LORO RUOLO NELL’INVECCHIAMENTO E NELLE MALATTIE CORRELATE
Utilizzando modelli sperimentali in vitro di cellule mesenchimali del tessuto adiposo viscerale umano, verranno caratterizzati i processi cellulari e molecolari legati alla senescenza, analizzando il loro impatto sulla funzionalità del tessuto adiposo e lo sviluppo di disordini metabolici e neoplasie associati all’invecchiamento. Particolare attenzione sarà rivolta al ruolo del tessuto adiposo viscerale nello sviluppo della sindrome metabolica e nella progressione del carcinoma del colon ed endometriale.
Responsabili: Marco Varalda, Daniela Capello, Jacopo Venetucci

IDENTIFICAZIONE DI BIOMARCATORI PREDITTIVI DI UN INVECCHIAMENTO ACCELERATO
Il progetto si concentra sull’identificazione di biomarcatori, sia singolarmente che in combinazione, per la diagnosi precoce di traiettorie di invecchiamento accelerato e per il monitoraggio di interventi mirati a modificare tali traiettorie. L’obiettivo principale è l’identificazione di indicatori ematici che possano servire da marcatori di deficit subclinici. Questi deficit riflettono il declino fisiologico, l’incrementata vulnerabilità e la ridotta resilienza agli stimoli, contribuendo infine allo sviluppo della fragilità. Il fine consiste nel migliorare la valutazione della fragilità individuando questi indicatori e rilevando precocemente segni di declino della funzione fisiologica e della resilienza prima che diventi clinicamente evidente. L’applicazione di questi indicatori di fragilità, basati su analisi di laboratorio, sarà anche testata su coorti di pazienti affetti da malattie cronico-degenerative associate all’invecchiamento, allo scopo di fornire un supporto prognostico e un contributo alle decisioni terapeutiche.
Responsabili: Daniela Capello, Annamaria Antona

APPROCCI BASATI SULL’INTELLIGENZA ARTIFICIALE PER IDENTIFICARE I DETERMINANTI BIOLOGICI,
COMPORTAMENTALI E AMBIENTALI DELLA LONGEVITÀ IN SALUTE
Il progetto si propone di utilizzare approcci basati sull’intelligenza artificiale per identificare i determinanti biologici, comportamentali e ambientali da un lato della longevità in salute e dall’altro della fragilità una condizione frequente dell’anziano caratterizzata da un invecchiamento accelerato. Gli obiettivi specifici includono:
I) Definire operativamente gli esiti di longevità e fragilità in salute utilizzando marcatori clinici e biologici.
II) Esplorare lo stile di vita, le associazioni sociali e ambientali con la longevità in salute e la fragilità.
III) Costruire firme proteomiche e metabolomiche associate a longevità in salute e fragilità.
IV) Identificare varianti genetiche associate ai profili proteomici e metabolomici che caratterizzano una longevità in salute o la fragilità.
V) Investigare il ruolo delle regioni non codificanti del genoma sulla longevità in salute e fragilità.
Responsabili: Lorenza Scotti, Davide Corà

IDENTIFICAZIONE DI VESCICOLE EXTRACELLULARI CIRCOLANTI NEI FLUIDI BIOLOGICI COINVOLTE IN CONDIZIONI/PATOLOGIE CORRELATE ALL’INVECCHIAMENTO: IMPLICAZIONI FISIOPATOLOGICHE, PROGNOSTICHE E TERAPEUTICHE
L’invecchiamento è un processo complesso che compromette progressivamente le funzioni biologiche riducendo gradualmente la qualità della vita. E’ da notare come anche in corso di patologie croniche epatiche, renali, cardiovascolari e neurologiche e in corso di gravidanza in età avanzata si possano osservare fenomeni di invecchiamento precoce, perdita della funzione endoteliale e alterazioni della cosiddetta “frailty”, il cui meccanismo patogenetico è correlato all’infiammazione, allo stress ossidativo e alla perdita della funzione mitocondriale. Le modifiche del redox balance potrebbero indurre il rilascio di fattori circolanti in grado di mediare il danno a livello sistemico rappresentando, quindi, non solo il fattore trigger iniziale, ma anche la via di prosecuzione ed amplificazione dell’evento patologico causale. Tra i potenziali fattori circolanti, sicuramente le vescicole extracellulari (EVs) giocano un ruolo fondamentale. La caratterizzazione delle EVs e l’analisi dei loro effetti cellulari, sicuramente può fornire dati aggiuntivi sulla fisiopatologia dell’invecchiamento e delle patologie ad esso correlate, con ricadute significative in ambito clinico, relativamente ad un loro potenziale utilizzo come biomarcatori e come agenti terapeutici nell’aging. I dati preliminari sinora raccolti su popolazioni di pazienti affetti da patologie renali ed epatiche croniche e in corso di gravidanza in età avanzata con preeclampsia, evidenziano differenze in termini di concentrazione e/o dimensione delle EVs rispetto a quelle dei controlli sani. Inoltre, le EVs dei pazienti, in generale, esprimono antigeni di superficie piastrinici, linfocitari/infiammatori ed endoteliali. Gli esperimenti condotti in vitro hanno, inoltre, evidenziato come le EVs dei pazienti siano in grado di indurre un effetto citopatico su cellule endoteliali vascolari e/o astrociti e/o podociti, mediato dalla perdita della funzione mitocondriale e dall’aumentato rilascio di specie reattive dell’ossigeno. Inoltre, in uno studio condotto in collaborazione con gli igienisti dell’UPO è emerso il ruolo protettivo e antiaging svolto da un programma di Lifestyle Medicine (LSM) basato su esercizio fisico e dieta bilanciata, in un gruppo di residenti presso una RSA di Biella. I risultati preliminari da noi ottenuti trattando le HUVEC col plasma dei suddetti residenti della RSA hanno evidenziato effetti citopatici, correlati alla perdita della funzione mitocondriale, che venivano mitigati dal programma di LSM.
Responsabile: Elena Grossini

IMPATTO DELLA SENESCENZA CELLULARE SUI PROCESSI DEGENERATIVI ASSOCIATI ALLE INFEZIONI VIRALI
La senescenza cellulare è una condizione causata da una molteplicità di stress differenti, incluse le infezioni virali, che comporta l’arresto irreversibile del ciclo cellulare e l’acquisizione di un fenotipo secretorio infiammatorio. Le cellule senescenti secernono infatti una complessa combinazione di fattori, collettivamente denominati senescence-associated secretory phenotype (SASP). Attraverso l’azione delle SASP rilasciate, le cellule senescenti possono estendere senescenza e danno cellulare nel micro e macroambiente con conseguente progressione ed espansione di malattia. Recentemente è stato scoperto che SARS-CoV-2 e altri virus possono indurre una forma specifica di senescenza cellulare definita virus-induced senescence (VIS) provocando senescenza anche nelle cellule circostanti quelle con attiva replicazione virale. In linea con questi risultati, il nostro gruppo ha recentemente identificato il citomegalovirus umano (HCMV) come induttore di senescenza paracrina nelle cellule epiteliali dei tubuli renali prossimali (Raviola et al, Commun Biol 2024). Uno dei principali fattori cellulari anti-aging coinvolti nel controllo della omeostasi cellulare è la deacetilasi SIRT1. SIRT1 regola molteplici attività cellulari utilizzando una pletora di bersagli molecolari, tra cui la p53 e vari fattori coinvolti nella replicazione del DNA e nella DNA damage response (DDR). Il nostro gruppo di ricerca da tempo studia il coinvolgimento di SIRT1 nella degenerazione neoplastica indotta da papillomavirus umani (HPV) unitamente al suo impiego come bersaglio terapeutico nel trattamento delle neoplasie indotte da HPV (Lo Cigno et al, British Journal of Cancer 2023; Brevetto Italiano n. IT202000023281 ed estensione PCT n. WO2022070161 – titolo: “INIBITORE O ANTAGONISTA DI SIRT1 PER L’USO NELLA PREVENZIONE E/O TRATTAMENTO DI UN TUMORE INDOTTO DA HPV”).
SIRT1 è anche un fattore di restrizione antivirale contro virus a DNA o RNA. In questo contesto, uno dei meccanismi dimostrati è l’azione di SIRT1 sulla proteina nucleare IFI16 che è a sua volta un fattore di restrizione antivirale come dimostrato anche dal nostro gruppo di ricerca (Gariano et al., Plos Pathogens 2012; Lo Cigno et al, Journal of Virology 2015).
In sintesi, gli obiettivi del nostro gruppo di ricerca possono essere così riassunti: i) studiare la VIS in un modello murino di infezione da CMV in collaborazione con il Center for Proteomics, University of Rijeka – Croatia; ii) caratterizzare dal punto di vista molecolare e funzionale l’azione di SIRT1 su DDR e replicazione del DNA in cellule trasformate da HPV; iii) stabilire il ruolo di SIRT1 nella VIS indotta da CMV in modelli in vitro e in vivo; e iv) studiare il ruolo di SIRT1 nella delocalizzazione citoplasmatica di IFI16 in seguito a infezione da coronavirus.
Responsabile: Marisa Gariglio

BIOMARKERS AND PATHWAYS IN AGE-RELATED DISEASES USING MULTI OMICS AND ARTIFICIAL INTELLIGENCE APPROACHES
Breve descrizione: L’invecchiamento è un processo fisiopatologico graduale e irreversibile che ha inizio con un declino delle funzioni tissutali e cellulari, seguito da un aumento significativo di sviluppare varie malattie tra cui malattie neurodegenerative, malattie cardiovascolari, malattie metaboliche, malattie muscoloscheletriche e malattie del sistema immunitario e cancro. Lo scopo di questo progetto è quello di studiare, attraverso l’uso di tecniche multi omiche e strategie avanzate di analisi dei dati, molecole e pathways associati a malattie neurodegenerative (Parkinson, Alzheimer, etc.), autoimmuni (IBD, etc.), e tumorali (prostata, colon-retto, etc.).
Responsabile: Marcello Manfredi