L’invecchiamento è un processo inevitabile e incessante che colpisce tutti gli individui indiscriminatamente. Man mano che le persone invecchiano, diventano più predisposte a numerose malattie legate all’età come le patologie cardio e cerebrovascolari, i tumori, il diabete, le patologie respiratorie e le malattie neurodegenerative. A livello microscopico le cellule perdono la capacità di proliferare, di maturare e di sostituire gli elementi morenti e vengono quindi denominate senescenti. Quando questo declino funzionale riguarda il sistema immunitario, si parla di immunosenescenza che determina una inadeguata risposta immunitaria agli stimoli esterni. I fenomeni di immunosenescenza interessano sia la risposta immunitaria innata (detta anche immunità naturale) sia la risposta adattativa (che comprende i linfociti T, i linfociti B ma anche la produzione di anticorpi). Inoltre, l’attività della telomerasi (regioni terminali dei cromosomi con ruolo cruciale nella stabilità del cromosoma stesso, proteggendone le estremità da fenomeni di degradazione) è generalmente ridotta nel soggetto anziano, favorendo la senescenza cellulare e aumentando la morte cellulare. Oltre alle patologie sopra citate, tali cambiamenti cellulari, portano anche ad una maggiore suscettibilità alle infezioni e mortalità, e a una peggiore e talvolta insufficiente risposta ai vaccini negli anziani.
Sebbene l’immunosenescenza si verifichi in quasi tutte le persone anziane, differenze genetiche, ambientali, di stile di vita e di nutrizione causano una variabilità ed eterogeneità tra diversi individui, rendendo alcune persone più suscettibili allo sviluppo di malattie e altre meno, potendo quindi raggiungere età molto avanzate relativamente prive da patologie croniche.
Tuttavia, è stato osservato come la senescenza cellulare stimoli la secrezione di citochine pro-infiammatorie che causano uno stato di infiammazione cronica indipendentemente dall’attivazione delle cellule del sistema immunitario. Questo fenomeno di infiammazione sistemica cronica di basso grado che accompagna l’invecchiamento è chiamato “inflammaging” (1). Inflammaging ed immunosenescenza sono quindi strettamente correlati, ma non appare ancora chiaro se l’inflammaging sia una causa o il risultato dell’immunosenescenza.
L’età avanzata è considerata un importante fattore di rischio di disfunzione cognitiva e di malattie neurodegenerative come la malattia di Alzheimer e la malattia di Parkinson. Nuove evidenze scientifiche supportano l’ipotesi che l’immunosenescenza contribuisca alla patogenesi della malattia di Alzheimer: in particolare alterazioni della barriera ematoencefalica, del sistema glinfatico e dei plessi corioridei, l’alterata funzionalità delle cellule microgliali e natural killer. Queste nuove conoscenze potrebbero aprire in futuro la strada a nuovi trattamenti specifici che potrebbero rallentare l’invecchiamento biologico prevenendo così la malattia di Alzheimer. Tali trattamenti potrebbero essere denominati come « geroprotettori » (3).
La malattia di Parkinson è una malattia neurodegenerativa del sistema extrapiramidale che si manifesta clinicamente con rigidità, tremore e acinesia e rappresenta la seconda malattia neurodegenerativa più comune dopo la malattia di Alzheimer. Recenti studi dimostrano che un’alterazione del sistema immunitario possa essere presente anche nella malattia di Parkinson. Infatti il profilo immunitario nel sangue periferico nel Parkinson appare alterato e suggerisce una ridotta immunosenescenza cellulare.
L’immunosenescenza è però anche anche associata allo sviluppo di malattie autoimmuni come la sclerosi multipla, una patologia infiammatoria demielinizzante autoimmune cronica del sistema nervoso centrale, che esordisce in genere tra i 20 e i 40 anni e rappresenta la seconda causa di disabilità nel giovane adulto dopo i traumi. Sebbene la sua causa non sia ancora completamente nota, si riconosce sicuramente un substrato genetico e fattori ambientali di tipo infettivo che intervengono in un secondo momento. La disregolazione del sistema immunitario avviene in un primo momento a livello periferico, passando successivamente all’interno del sistema nervoso centrale con fenomeni di compartimentalizzazione dell’infiammazione che automantengono i processi patologici di demielinizzazione e perdita assonale in encefalo e midollo spinale. Tuttavia è stato osservato che i pazienti con sclerosi multipla (anche a esordio pediatrico) sono interessati da fenomeni di immunosenescenza precoce sin dall’esordio della malattia, con telomerasi più corte rispetto a soggetti giovani di pari età, disfunzione della ghiandola timica, aumento dei livelli di cellule T memoria, riduzione delle cellule T naïve e T regolatorie meno funzionali. L’immunosenescenza prematura sembra essenziale per l’insorgenza della sclerosi multipla e per la sua progressione. Tuttavia, curiosamente, negli ultimi decenni si è osservato un’aumentata incidenza di pazienti con sclerosi multipla con esordio « tardivo » dopo i 50 anni o dopo i 65 anni (i cosiddetti late-onset MS o very late-onset MS) . Non è ancora completamente noto il motivo di tale « espansione » della malattia, ma differenti studi hanno speculato che tali pazienti possano avere alcuni parziali fenomeni di compenso per combattere l’immunosenescenza ma non solo. Anche le variazioni ormonali e l’inquinamento ambientale potrebbero essere coinvolti. Infatti gli estrogeni sembrano essere protettivi e un ridotto livello di estrogeni in menopausa porterebbe nelle donne con sclerosi multipla a possibili ricadute, accelerazione della neurodegenerazione ed incremento della disabilità.
Numerosi interrogativi circondano ancora l’immunosenescenza e l’inflammaging, cionondimeno studi futuri permetterebbero non sono di capire meglio la patogenesi ma anche di sviluppare nuove terapie per numerose malattie neurodegenerative.
Bibliografia
Zuo, L., Prather, E. R., Stetskiv, M., Garrison, D. E., Meade, J. R., Peace, T. I., & Zhou, T. (2019). Inflammaging and Oxidative Stress in Human Diseases: From Molecular Mechanisms to Novel Treatments. International journal of molecular sciences, 20(18), 4472.
Capasso, N., Virgilio, E., Covelli, A., Giovannini, B., Foschi, M., Montini, F., Nasello, M., Nilo, A., Prestipino, E., Schirò, G., Sperandei, S., Clerico, M., & Lanzillo, R. (2023). Aging in multiple sclerosis: from childhood to old age, etiopathogenesis, and unmet needs: a narrative review. Frontiers in neurology, 14, 1207617
Zhao, Y., Zhan, J. K., & Liu, Y. (2020). A Perspective on Roles Played by Immunosenescence in the Pathobiology of Alzheimer’s Disease. Aging and disease, 11(6), 1594–1607.
