Il DNA (acido desossiribonucleico) contenuto nei nuclei di tutte le cellule viventi è una raccolta di geni che contengono la “ricetta” per sintetizzare le proteine. I geni possono essere attivi oppure inattivi e l’epigenetica è “lo studio dei cambiamenti ereditabili nell’espressione dei geni”. Tali cambiamenti non comportano modifiche alla sequenza di DNA del gene relativo, ma possono influenzare il modo in cui le cellule leggono i geni.
Il cambiamento epigenetico è un evento normale e naturale, ma che può essere influenzato da diversi fattori tra cui l’età, l’ambiente o stile di vita e lo stato di una malattia. Le modificazioni epigenetiche possono manifestarsi con la stessa frequenza con cui le cellule si differenziano per diventare cellule anche molto diverse tra loro, come quelle della pelle, del fegato, del cervello, ecc. Talvolta, tuttavia, un cambiamento epigenetico può avere effetti dannosi che possono provocare malattie come il cancro.
Il termine epigenetica è stato introdotto da Conrad Waddington, biologo britannico, all’inizio degli anni Quaranta. Egli definì l’epigenetica come “la branca della biologia che studia le interazioni causali tra i geni e i loro prodotti che danno origine al fenotipo” (il fenotipo è l’insieme delle caratteristiche morfologiche e funzionali di un organismo, quali risultano dall’espressione del suo genotipo e dalle influenze ambientali). Negli anni successivi, con la rapida crescita della genetica, il significato della parola si è gradualmente ridotto e ha assunto la definizione riportata all’inizio della voce.
Come funziona l’epigenetica?
I cambiamenti epigenetici influenzano l’espressione dei geni in modi diversi.
1) Metilazione del DNA
La metilazione del DNA funziona aggiungendo uno o più gruppi chimici metile (CH3) al DNA. Tipicamente, questo gruppo viene aggiunto a punti specifici del DNA, dove blocca la “lettura” del gene per la produzione delle proteine. Questo gruppo chimico può essere rimosso attraverso un processo chiamato demetilazione. In genere, la metilazione “disattiva” i geni e la demetilazione attiva “i geni”.
2) Modifica istonica
Il DNA è avvolto intorno a proteine di sostegno chiamate istoni. Quando il DNA è unito strettamente agli istoni non è accessibile alle proteine che “leggono” il gene che risulta quindi disattivato. Al contrario, i geni che non sono avvolti intorno agli istoni sono attivati. I gruppi chimici possono essere aggiunti o rimossi dagli istoni e cambiare in modo da “accendere” o “spegnere” un gene.
3) RNA non codificante
Il DNA viene utilizzato per formare RNA codificante e non codificante. L’RNA codificante viene utilizzato per produrre proteine. L’RNA non codificante aiuta a controllare l’espressione genica legandosi all’RNA codificante, insieme a determinate proteine. L’RNA non codificante può anche reclutare altre proteine per modificare gli istoni in modo da attivare o disattivare i geni.
Possiamo cambiare la nostra epigenetica?
L’epigenetica di ciascuno di noi cambia con l’età, sia come parte del normale sviluppo e invecchiamento, sia in risposta ai nostri comportamenti e all’ambiente.
Epigenetica e sviluppo
I cambiamenti epigenetici iniziano prima della nascita. Tutte le cellule hanno gli stessi geni, ma hanno un aspetto e si comportano diversamente. Man mano che un individuo cresce e si sviluppa, l’epigenetica aiuta a determinare quale funzione avrà una cellula, per esempio, se diventerà una cellula cardiaca, una cellula nervosa o una cellula della pelle.
Per esempio, le cellule muscolari e le cellule nervose hanno lo stesso DNA ma funzionano in modo diverso, hanno scopi diversi. Infatti una cellula nervosa trasporta le informazioni ad altre cellule del corpo, mentre una cellula muscolare ha una struttura che aiuta la capacità di movimento del corpo. Ecco quindi che l’epigenetica consente alla cellula di attivare e disattivare i geni necessari a svolgere il compito cui è destinata; consente alla cellula muscolare di attivare i geni per avere le proteine importanti per la contrazione e disattivare quelli necessari per il lavoro di una cellula nervosa, e viceversa.
Epigenetica ed età
L’epigenetica cambia nel corso della vita. Il quadro epigenetico alla nascita non è lo stesso della durante l’infanzia o l’età adulta.
Per esempio, la metilazione del DNA (uno dei cambiamenti epigenetici in grado di influenzare l’espressione come prima spiegato), in milioni di siti è stata misurata in un neonato, in un individuo di 26 anni e in uno di 103 anni. È stato visto che il livello di metilazione del DNA diminuisce con l’età: un neonato ha la metilazione del DNA più alta, il 103enne invece più bassa e il 26enne ha un livello di metilazione del DNA intermedio.
Epigenetica e reversibilità
Non tutti i cambiamenti epigenetici sono permanenti. Alcuni possono essere aggiunti o rimossi in risposta a cambiamenti nel comportamento o nell’ambiente.
Un esempio di questa condizione è rappresentato dall’essere o meno fumatori.
Il fumo, infatti, può provocare cambiamenti epigenetici: in alcune parti del gene AHRR, i fumatori tendono ad avere una minore metilazione del DNA rispetto ai non fumatori. La differenza è maggiore per i forti fumatori e per coloro che fumano da molto tempo. Dopo aver smesso di fumare, gli ex fumatori possono iniziare ad avere una maggiore metilazione del DNA in questo gene, fino a poter raggiungere livelli simili a quelli dei non fumatori. In alcuni casi, questo può accadere in meno di un anno, ma il periodo di tempo dipende da quanto tempo e quanto la persona ha fumato prima di smettere.
Le prove accumulate indicano che molti geni, malattie e sostanze ambientali fanno parte del quadro epigenetico. Tuttavia, sono ancora troppo scarse per costituire una base per qualsiasi teoria generale su quali sostanze e quali geni bersaglio abbiano maggiori probabilità di mediare gli effetti negativi dell’ambiente sulle malattie. Questo senso di incertezza ha fino a oggi lasciato l’epigenetica priva di un uso pratico.
La ricerca in questi anni sta studiando farmaci che agiscono attraverso meccanismi epigenetici. Uno di questi, l’azacitidina, è stato approvato per l’uso negli Stati Uniti per il trattamento della sindrome mielodisplastica, una malattia del sangue che può progredire in leucemia. Il farmaco attiva i geni che erano stati disattivati dalla metilazione. Tuttavia, la funzione epigenetica del farmaco non lo rende un farmaco “miracoloso”. Le prove indicano che avvantaggia solo il 15% di coloro che lo assumono e un’alta percentuale di persone soffre di gravi effetti collaterali, tra cui nausea, anemia, vomito e febbre. Il problema di questa nuova classe di farmaci è che ciascuno di essi può attivare centinaia di geni spegnendone anche centinaia di altri. Ciò spiega perché sia così difficile produrre un farmaco epigenetico che non causi effetti collaterali indesiderati anche gravi.
Una lunga strada deve ancora essere percorsa.
Bibliografia
- Dupont C, Armant DR, Brenner CA. Epigenetics: definition, mechanisms and clinical perspective. Semin Reprod Med. 2009;27(5):351-357. doi:10.1055/s-0029-1237423
- Weinhold B. Epigenetics: the science of change. Environ Health Perspect. 2006;114(3):A160-A167. doi:10.1289/ehp.114-a160
- https://www.cdc.gov/genomics/disease/epigenetics.htm
